О съёмках сиквела было объявлено за 3 дня до релиза первой части «Дэдпула». Райан Рейнольдс подписал контракт на съёмки в сиквеле 6 апреля 2016 года.

Режиссёр фильма «Дэдпул» (2016) Тим Миллер отказался снимать продолжение из-за творческих разногласий с Райаном Рейнольдсом. Вслед за Тимом Миллером проект покинул Джанки Экс-Эл, нидерландский музыкант и композитор, автор музыки к первой части.

На роль Домино пробовались Мэри Элизабет Уинстед, Лиззи Каплан, Керри Вашингтон, Сиенна Миллер, Руби Роуз, Маккензи Дэвис, Келли Рорбах, Ив Хьюсон, София Бутелла, Стефани Сигман, Сильвия Хукс и Жанель Моне. После долгих размышлений авторы фильма остановились на кандидатуре Зази Битц.

На роль режиссёра сиквела руководство студии рассматривало кандидатуры Дэвида Литча, Руперта Сандерса, Дрю Годдарда и Магнуса Мартенса.

Роб Лайфелд, автор оригинального комикса, хотел видеть Рассела Кроу в роли Кэйбла.

Персонаж Домино имеет витилиго: нарушение пигментации, выражающемся в исчезновении пигмента меланина на отдельных участках кожи.

Коты, изображенные на футболке Дэдпула, принадлежат Тейлор Свифт.

В фильме в небольшом камео появляется Мэтт Дэймон. Рейнольдс встретился с ним на вечеринке, где рассказал о монологе с туалетной бумагой. Дэймону настолько понравилась сцена, что он моментально согласился принять участие в съемках.

Twitter-аккаунт Питера по большей части вел сам Рейнольдс.

На съёмках фильма погибла каскадёрша Джой Харрис, дублёрша Зази Битц.

В начале фильма Дэдпул собирается напасть на китайских бандитов и наблюдает за ними с соседней крыши. За его спиной виднеется вывеска, на которой по-китайски написано «бассейн с мертвецами» (Pool of dead) — фактически имя главного героя.

Сцена, где Дэдпул убегает от толпы разъяренных бандитов, вдохновлена похожей сценой из начала фильма «Индиана Джонс: В поисках утраченного ковчега». Там герой Харрисона Форда убегал от аборигенов, призывая пилота заводить самолет.

Камео Людей Икс снимали на площадке «Тёмного Феникса» без участия съемочной группы «Дэдпула 2».

Литч специально отснял фальшивые сцены с членами «Отряда Икс», чтобы вставить их в трейлер.

Литч хотел, чтобы во время бунта в тюрьме для мутантов постоянно отключались глушители суперспособностей. Режиссер хотел показать разные силы мутантов, но в конечном итоге от идеи пришлось отказаться из-за дороговизны.

«Самая длинная сцена смерти» изначально была еще длиннее.

Когда Дэдпул умирает, создатели добавляют в саундтрек фрагменты музыки из финала «Логана», из сцены со смертью Росомахи.

Песня Селин Дион в титрах появилась благодаря режиссеру Дэвиду Литчу. Он пытался придумать, как сделать паузу между смертью Ванессы (Морена Баккарин) и началом основной сюжетной линии.